A mai Egyenlítői Guinea kontinentális területén az első lakók a labelabék voltak, akiknek egy kis, elszigetelt csoportja fennmaradt Rio Muni északi részén. A 17-19. századi bantu vándorlás hozta magával a partvidéki törzseket, később a fangokat. Az utóbbiak egy része több hullámban emigrált Bioko szigetére, felváltották annak korábbi neolitikus lakosságát. Annobónt a portugálok telepítették be São Tomé szigetéről hozott angolai eredetű emberekkel.

1472-ben érkezett meg Fernão do Póo portugál felfedező Bioko szigetére. 1494-ben már gyarmatosították is Annobón és a felfedezőjéről elnevezett Fernando Pó szigetet. 1778-ban a spanyolok kapták meg, cserébe az amerikai kontinensen lévő területekért. (El Pardo-szerződés)

A szárazföldi terület neve Rio Muni. A közel 200 éves spanyol uralom alatt a rabszolga-kereskedelem központja volt. 1827 és 1843 közt a britek támaszpontot létesítettek Bioko szigetén, onnan harcoltak a rabszolgakereskedelem ellen.

1963-ban belső autonómiát kapott a terület.

1968-ban vált függetlenné, és szinte azonnal, egészen 1978-ig véres diktatúra volt az országban. Az 1990-es évekre normalizálódott az élet, de a jogállami berendezkedés még a jövő kérdése.